Bij de behandeling van chronische pijn is het vinden van de juiste balans tussen voldoende analgetisch effect en het onder controle houden van bijwerkingen en de potentiële toxiciteit van groot belang. We praten hierover met twee specialisten ter zake: dr. Olivier De Coster is verbonden aan het pijncentrum van AZ Delta (campus Roeselare), en dr. Frederic Louis werkt als pijnspecialist in het CHC (campus Heusy).
Multidisciplinaire aanpak
Bij de aanpak van ernstige chronische pijn staat vandaag de dag het multidisciplinaire karakter centraal, dit wordt meteen duidelijk in het gesprek met de twee pijnspecialisten.
Niet enkel de arts maar ook de psycholoog, nutritionist en kinesitherapeut spelen een belangrijke rol bij de behandeling van chronische pijn en ook interventioneel is er nu veel meer mogelijk dan vroeger. Wat de medicamenteuze aanpak betreft zijn beide artsen het eens: er wordt stapsgewijs opgebouwd, startende met paracetamol en NSAIDs, en vervolgens met producten zoals pregabaline en sommige tricyclische antidepressiva. Bij voorkeur streeft men naar een combinatie van verschillende middelen in lagere dosissen, eerder dan te verhogen naar de maximale dosis van één enkel middel.
Dr. De Coster illustreert dit als volgt: “Ik zeg mijn patiënten altijd dat ze de bestrijding van hun pijn moeten zien als koken. Je maakt een gerecht ook niet lekker door er een hele grote hoeveelheid zout op te strooien. Je maakt het lekker door van verschillende kruiden net de optimale hoeveelheid te gebruiken. Dit is net zo bij pijn, en ja, het is soms wat zoeken. Met opiaten wordt zuiniger omgegaan dan vroeger, en net zoals bij de andere therapeutische opties wordt de keuze individueel aangepast.”
Dubbel werkingsmechanisme
Tapentadol is het resultaat van een rationeel drugdesign waarbij doelgericht werd gezocht naar een molecule die bindt aan specifieke plaatsen die een rol spelen bij (bestrijding van) complexe pijn. Het is een centraal werkend analgeticum dat twee werkingsmechanismen combineert in één enkele molecule. Enerzijds is er een klassieke agonistische werking op mu-opioïde receptoren (MOR-agonisme) en daarnaast is er een norepinephrine re-uptake inhibitie (NRI). Dit laatste blijkt een sleutelrol te spelen bij chronische pijn en is in het bijzonder belangrijk voor de controle van neuropathische pijn.
“Vanuit farmacologisch oogpunt is het een zeer interessante molecule,” vindt dr. Louis, “die zowel een actie op nociceptieve als neuropathische pijn combineert, met de subtiliteit dat in functie van de pijn die domineert, ofwel de actie ter hoogte van de mu-receptoren, ofwel de inhibitie van de dalende noradrenerge banen een overwicht krijgt.”
“De combinatie van een opioïde met een niet-opioïde werking die synergistisch werken maakt de molecule enorm interessant voor een breed spectrum van chronische pijnmanifestaties, waardoor ze gebruikt kan worden wanneer er zowel nociceptieve als neuropathische componenten aanwezig zijn,” zegt dr. De Coster hierop.
Het concept ‘gemengde pijn’ wordt meer en meer geaccepteerd en behelst inflammatoire, musculoskeletale en neuropathische pijnmechanismen, waarvoor een multimodale analgetische aanpak gepast is. Om die reden zou tapentadol een goede keuze kunnen vormen voor de behandeling van pijn met een belangrijk neuropathisch aspect of bij gemengde pijnvormen.
Dr. De Coster bevestigt dit: “We gaan de patiënt eerst en vooral goed uitwerken, we kijken naar het gehele plaatje, naar de pijn zelf, starten met gewonere pijnstillers, kijken ook naar de psychologische en de sociale componenten. We onderzoeken of er interventioneel mogelijkheden zijn en indien nodig gaan we met zwaardere (WHO stap-III,(1)) medicatie aan de slag. En dan hangt het een beetje van de soort pijn af. Bij een puur nociceptieve pijn of bij iemand waar we de bijwerkingen erbij nemen, denk aan een palliatieve setting, gebruiken we een gewone opiaat. Maar bij al de gemengde pijnvormen, en dat zijn er heel wat, zal tapentadol de eerste keuze zijn. We gebruiken het ook vaak bij echte vormen van neuropathie, zoals bijvoorbeeld bij diabetes of na chemotherapie, of bij alcoholische neuropathie. Een hele grote groep die we niet zien omdat ze niet tot bij ons komen zijn al de mensen met een chronische postoperatieve pijn waar vaak toch ook een belangrijke neuropathische component aanwezig is. En het is jammer, maar deze mensen blijven met de pijn rondlopen terwijl we die eigenlijk op zijn minst zouden moeten opvolgen en zo nodig behandelen.”
“Bij het starten van medicatie wordt er ook gekeken naar het profiel van de patiënt, is het een patiënt met een voorgeschiedenis van verslaving dan zijn we zéér voorzichtig. Is het iemand met nier- of leverinsufficientie dan moeten we daar rekening mee houden en kiezen we voor een middel dat geen actieve metabolieten heeft of niet door de lever wordt afgebroken,” vult dr. Louis verder aan.
Doordat tapentadol de actieve molecule zelf is, en er geen omzetting nodig is van een pro-drug naar actieve metabolieten is de biologische beschikbaarheid veel minder variabel tussen patiënten onderling en geeft de molecule een voorspelbaar en betrouwbaar farmacokinetisch profiel voor klinisch gebruik met een laag risico op interacties met andere medicatie.
Van klinische studies naar de kliniek
Tapentadol PR werd onderzocht bij een breed spectrum aan chronische pijnpatiënten: mensen met ernstige tot matige lage rugpijn, mensen met kniepijn als gevolg van osteoarthritis, bij diabetes neuropathie en bij pijn door kanker. Het is bij deze laatste groep van mensen dat dr. Louis het als eerste keuze inzet wanneer een opiaat nodig is, met een goed analgetisch effect tot gevolg.
Een meta-analyse van drie gerandomiseerde studies met in totaal meer dan 3000 patiënten vergeleek tapentadol PR (Prolonged Release 100-250 mg tweemaal per dag) met placebo en met oxycodone CR (Controlled Release 20-50 mg tweemaal per dag). Het analgetisch effect werd beoordeeld aan de hand van de score op de NRS (11 punten numeric rating scale). Na 12 weken bleek tapentadol superieur ten opzichte van oxycodone/naloxone PR wat analgetisch effect en de kwaliteit van leven (p<0.001) betreft. Daarenboven waren er minder bijwerkingen – dit zowel tijdens de fase van dosisverhoging als tijdens de gehele behandelingsperiode – en waren er significant minder (p<0.001) voortijdige stopzettingen door bijwerkingen in de tapentadolgroep.
In een open-label studie van patiënten met chronische lage rugpijn werd het analgetische effect van tapentadol PR vergeleken met dat van oxycodone/naloxone PR. Geen van de patiënten in de studie had voordien al opioïden gebruikt. Er werd een significant grotere reductie gezien van de pijnintensiteit op de NRS-3 schaal in de groep die tapentadol gebruikt had (p=0.003). In de studie werd aanvullend de screening tool painDETECT(6) gebruikt voor de identificatie van een neuropathische pijncomponent. Patiënten bij wie er een aantoonbare neuropathie aanwezig was, hadden lagere doses nodig van tapentadol dan patiënten zonder kenmerken van neuropathische pijn. Ook de verbeteringen op de painDETECT schaal en de NPSI (Neuropathic Pain Symptom Inventory score) waren significant beter bij de groep die tapentadol PR kreeg (p ≤0.005).
Mogen we hieruit besluiten dat tapentadol als een eerste keuze optie kan beschouwd worden bij het behandelen van chronische lage rugpijn met een neuropathische pijncomponent?
Zowel dr. De Coster als dr. Louis benadrukken dat behandeling van pijn véél meer is dan enkel medicatie geven, het belang van genoeg bewegen en een goede psychologische begeleiding mag niet onderschat worden. Maar als er op een gegeven ogenblik toch voor het gebruik van opioïden wordt gekozen, en er is een duidelijke neuropathische factor aanwezig, dan is tapentadol PR een verantwoorde eerste keuze.
“Ik gebruik tapentadol bijvoorbeeld bij oncologische patiënten waar de tumor zelf op de omliggende weefsels en zenuwen kan drukken, maar waar evengoed door de chemo- en radiotherapie een belangrijke vorm van neuropathie kan ontstaan,” zegt dr. Louis, “bij deze patiënten is een duidelijke gemengde pijnvorm aanwezig. Maar evengoed kan het interessant zijn om tapentadol te gebruiken bij een aantal andere manifestaties van pijn, zoals bij bepaalde gemengde pijnvormen na heelkunde, bijvoorbeeld bij hyperalgesie na knieprothesen, of bij een persisterende lumbo-ischialgie ondanks eerdere interventies en chirurgie, na lumbale arthrodese met een belangrijke component van fibrose, en zo meer. Dat zijn dan echt patiënten waar de pijn blijft ondanks andere behandelingen.”
Bijwerkingen en toxiciteit
De bijwerkingen of toxiciteit van middelen met een mu-opioïde activiteit zijn goed gekend en kunnen patiënten veel stress bezorgen en hun normaal functioneren hypothekeren waardoor dit een limiterende factor kan zijn voor het bekomen van voldoende pijnverlichting. Constipatie, sedatie en nausea worden vaak tot zeer vaak vernoemd, maar ook verminderde cognitie, jeuk en dysforie kunnen optreden. Ook bij tapentadol worden ze gezien, maar in mindere mate. Dit werd aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde studies en in een prospectieve cohortstudie waarbij data van bestaande patiënten werden gebruikt.
Dit betere bijwerkingenprofiel vertaalt zich in een hogere therapietrouw, wat ondermeer werd gezien in de studie bij patiënten met lage rugpijn waarbij een neuropathische pijncomponent aanwezig was en er een significant kleiner aantal patiënten (p<0.001) die tapentadol kregen de behandeling voortijdig stopzette in vergelijking met de oxycodone/naloxone groep.
De meeste patiënten die behandeld worden met klassieke opioïden kampen met meer dan één bijwerking en soms worden bestaande comorbiditeiten nog versterkt. Een goed voorbeeld is de patiënt met nausea, wat een gevolg kan zijn van morfinegebruik maar evengoed veroorzaakt wordt door gastritis, constipatie of andere maag-darm stoornissen die op hun beurt het gevolg zijn van chemotherapie of de hypercalciëmie die bij botmetastasen optreedt.
Daarnaast vermeldt dr. Louis ook het voorkomen van een veralgemeende hyperalgesie die wordt geïnduceerd door gebruik van pure opiaten. “Hierbij ontstaat een hyperactiviteit van de NMDA-receptoren en raakt men overgevoelig voor pijnprikkels. Dit geeft dan een paradoxaal effect: patiënten nemen hun medicatie en krijgen meer pijn. Als reactie verhoogt de patiënt dan de dosis opioïden en evolueert zo soms naar een overdosis.” verduidelijkt dr. Louis
Bestaat dit dan niet bij gebruik van tapentadol?
“Door het dubbele werkingsmechanisme met lagere werking op de mu-receptor(11), waarbij het analgetisch effect wordt aangevuld door de inhibitie van de noradrenerge dalende baan, kan je verwachten dat het bij tapentadol in elk geval minder zal zijn dan bij klassieke opioïden” aldus dr. Louis.
Dat de dosis na initiële titratie daarna relatief stabiel blijft en waarbij toch een voldoende pijnreductie behouden blijft, werd aangetoond door Strick et al. in een studie die de patiënten 12 maanden opvolgde.
Therapie optimaliseren in de praktijk
Veel chronische pijnpatiënten vinden dat hun pijn niet voldoende onder controle is: in een enquête van 2006 bij 4389 Europese patiënten met chronische pijn vond 40% dat hun pijn niet adequaat werd gecontroleerd. Daarenboven vond meer dan 50% van de patiënten die medicatie op voorschrift gebruikte, dat die medicatie niet of onvoldoende doeltreffend was.
Patiënten moeten mogelijk van opioïde pijnstillers veranderen als een hogere dosis geen oplossing biedt of als die gepaard gaat met te veel bijwerkingen. Het overschakelen tussen opioïde analgetica met vergelijkbare werkingsmechanismen leidt mogelijk niet tot langdurige verbeteringen. Gezien de betere tolerantie ten opzichte van het klassieke opioïde analgeticum oxycodone CR en morfine CR en het uniek werkingsmechanisme, kan tapentadol PR een betere optie bieden. Dat deze switch succesvol kan zijn, werd aangetoond in studies met patiënten met lage rugpijn of osteoarthritis die voordien een sterk analgeticum kregen (WHO-stap III) en daar een goed analgetisch effect van ondervonden maar de medicatie slecht verdroegen.
Loont het dan de moeite om iedere patiënt de facto over te schakelen van klassieke middelen zoals fentanyl kleefpleister of oxycodone naar tapentadol PR en zo ja, hoe gaat dat in de praktijk?
“Dit wordt best patiënt per patiënt beoordeeld. Is er voldoende pijncontrole met een aanvaardbare dosis en niet te veel bijwerkingen dan blijf ik er af. Maar wanneer dit niet het geval is dan is dit zeker een reden om over te schakelen,” antwoordt dr. De Coster, “ikzelf ben daar nogal radicaal in. Ik stop van de ene dag op de andere met het klassieke opiaat en start dan met tapentadol, en dan start ik met ongeveer 70-75% van de equianalgetische dosis. Daarna komt het erop aan om de patiënt goed op te volgen.”
Bij opioïd-naïeve patiënten is de aanbeveling om te starten met 50 mg tweemaal per dag(4) en daarna verder op te bouwen naar een dosis die varieert tussen 50 en 250 mg tweemaal daags. Voor patiënten met chronische pijn die een behandeling op lange termijn nodig hebben is een prolonged-release vorm ideaal. Tapentadol PR wordt tweemaal per dag ingenomen en is in Europa geïndiceerd voor volwassenen met ernstige chronische pijn.
Beide artsen geven de voorkeur aan het gebruik van slow release preparaten. “Die geven minder een piek, en een stabieler effect, het gaat uiteindelijk bij ons om een chronische behandeling voor een langere termijn,” verduidelijkt dr. Louis. “Heel belangrijk is ook om patiënten tijdig te zien, en niet te wachten tot ze al jaren met pijn rondlopen. Vaak zien we mensen die al 6 maanden of soms jaren postoperatieve pijn hebben, bij deze mensen heeft tapentadol zeker een plek en biedt het zeker voordelen ten opzichte van bijvoorbeeld oxycodone, die nog te vaak door artsen die niet thuis zijn in de behandeling van pijn worden voorgeschreven. We zijn hoe dan ook voorzichtig met stap-III medicatie maar in de juiste indicatie is tapentadol zeker op zijn plaats.”
Gewenning en misbruik
Naast de bijwerkingen is het optreden van gewenning aan het effect van klassieke opioïden een probleem, waardoor patiënten steeds naar hogere doses moeten grijpen om hetzelfde analgetisch effect te bekomen. Dat dit een groot risico vormt op misbruik en afhankelijkheid wordt door de beide pijnartsen bevestigd.
Het Researched Abuse, Diversion and Addiction-Related surveillance (‘RADARS’)-systeem volgt het misbruik van opioïden in de Verenigde Staten op tijdens de eerste 24 maanden na introductie en commercialisering. Hierbij werd vastgesteld dat bij tapentadol met onmiddellijke afgifte (IR) de percentages misbruik en oneigenlijk gebruik veel lager waren dan die voor oxycodone of hydrocodone.
“Maar wat we ook doen,” zegt dr. De Coster, “we moeten altijd waakzaam blijven. Er zou in dat opzicht een veel betere communicatie moeten komen tussen huisartsen, specialisten en apothekers. En dat geldt ook voor het onderlinge overleg over de patiënt met pijn, dit is er nog veel te weinig.”
De voordelen van behandeling met tapentadol PR
- Dubbel werkingsmechanisme met een agonistische werking op mu-opioïde receptoren en een inhibitie van noradrenaline reuptake
- Aangetoonde doeltreffendheid bij nociceptieve, neuropathische en gemengde pijnvormen
- Minder constipatie
- Voorspelbare en stabiele farmacokinetiek met weinig risico op interacties met andere medicatie
- Lage variabiliteit tussen patiënten
BRON: MediQuality.be
